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sabato 15 dicembre 2018
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Leucemia MLL-positiva da staminali ematopoietiche: utile strumento per lo studio di tali tumori

I riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono il gene MLL, si verificano nelle leucemie primarie e, correlate al trattamento, conferiscono una prognosi sfavorevole. Studi basati principalmente su modelli murini hanno notevolmente avanzato la nostra comprensione del ruolo di MLL nella patogenesi delle leucemie, ma spesso tali studi richiedono una sovra-espressione dell'oncogene, con correlazioni incerte per quanto riguarda l'insorgenza della leucemia umana. 
L'Editing genomico, utilizzando nucleasi sito-specifiche, rappresenta una nuova potente tecnologia per la modificazione genetica in modelli di malattie umane, tuttavia questo approccio non è stato utilizzato per ricreare una situazione paragonabile alla leucemia acuta in cellule umane simili a quelle patologiche. 

I riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono il gene MLL, si verificano nelle leucemie primarie e, correlate al trattamento, conferiscono una prognosi sfavorevole. Studi basati principalmente su modelli murini hanno notevolmente avanzato la nostra comprensione del ruolo di MLL nella patogenesi delle leucemie, ma spesso tali studi richiedono una sovra-espressione dell'oncogene, con correlazioni incerte per quanto riguarda l'insorgenza della leucemia umana. 
L'Editing genomico, utilizzando nucleasi sito-specifiche, rappresenta una nuova potente tecnologia per la modificazione genetica in modelli di malattie umane, tuttavia questo approccio non è stato utilizzato per ricreare una situazione paragonabile alla leucemia acuta in cellule umane simili a quelle patologiche.

Corina Buechele e colleghi, hanno applicato l'editing genomico TALEN-mediato per generare gli oncogeni endogeni MLL-AF9 e MLL-ENL attraverso la mutagenesi inserzionale in cellule primarie staminali e progenitrici ematopoietiche umane (HSPCs) derivate dal sangue del cordone ombelicale.
HSPCs ingegnerizzate hanno mostrato un alterazione nel potenziale di crescita in vitro; le leucemie acute indotte, successivamente al trapianto delle cellule in topi immunocompromessi, hanno mostrato una latenza media di 16 settimane. Le leucemie riprodotte hanno mostrato somiglianze fenotipiche e morfologiche con blasti leucemici di pazient. I blasti leucemici esprimevano un programma trascrizionale associato a MLL con elevati livelli di importanti geni bersaglio di MLL.
Pertanto, si può concludere che la modifica del genoma per creare oncogeni endogeni di MLL in HSPCs umane riproduce fedelmente i modelli di leucemia acuta con riarrangiamento di MLL e fornisce una piattaforma sperimentale per studi prospettici di iniziazione leucemica.


Fonte: DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2015-05-646398
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